全基因组测序+代谢组学：19万人血浆代谢物的遗传图谱

复旦大学附属华山医院（郁金泰、程炜团队）在 *Nature Communications* 发表迄今最大规模的人群血浆代谢组遗传研究：对英国生物样本库（UKB）19.9 万人的全基因组测序（WGS）与 NMR 血浆代谢组进行整合分析，鉴定出 36,105 个独立遗传信号（22.20% 为新发现），并将血浆代谢物遗传力中位数推高至 h²=0.31（约为芯片法的 3 倍）。研究进一步揭示 245 条代谢物—疾病因果关联，并优先出 410 个潜在药物靶点，为代谢性疾病机制研究与老药新用提供了一张开放「地图」。

01 为什么需要"全基因组"视角的代谢组遗传研究

循环代谢物是连接遗传变异与疾病的"表型桥梁"，受遗传与环境因素共同调控。既往代谢组 GWAS 主要依赖芯片插补（imputed array）数据，只能覆盖常见变异；全外显子测序（WES）虽测序更深，但仅覆盖外显子区域（约基因组的 2–3%）。越来越多证据表明，非编码变异对性状遗传力贡献显著。因此，从「全基因组」尺度系统解析血液代谢组的遗传架构，是精准医学的关键一步。

本研究利用 UKB 近 20 万人的 WGS 数据，结合 Nightingale Health 的 NMR 血浆代谢组学平台，测量了 249 项代谢指标并衍生 64 项生物学合理比值，共 313 个代谢性状，跨越氨基酸、载脂蛋白、胆固醇、脂肪酸、酮体等 10 大类。

▲ 图1 研究总体设计。整合 199,138 名 UKB 受试者（五个祖先群体）的 WGS 与血浆代谢组数据，覆盖 313 个代谢性状，通过单变异分析与罕见变异聚合检验系统解析血浆代谢组的遗传架构。

02 单变异分析：36,105 个信号，近四分之一为新发现

研究采用两阶段全基因组荟萃分析：发现集与验证集效应量高度一致（r=0.99）。经过严格质控与 clumping，最终在 268 个独立位点鉴定出 36,105 个 lead 信号（代谢数量性状位点 mQTL），其中 22.20%（8,015 个）为全新发现。

一个关键现象是：低频/罕见变异（MAF 越低）往往具有更大的效应量，提示罕见变异可能具有更高的临床相关性。与芯片法相比，本研究的 lead 信号中近一半在阵列 GWAS 汇总数据中完全缺失，主要因为芯片法漏掉了 MAF<0.01 的变异——这正是 WGS 高变异密度的优势所在。

▲ 图2 个体变异与血浆代谢组的关联概览。（a）显著性原发关联数量；（b）发现集与验证集效应量一致性；（c）不同 MAF 区间效应量分布；（d）WGS 与芯片法在低频变异上的覆盖差异。

03 精细定位：WGS 让"致病变异"定位更精准

常规芯片只测 tag SNP，往往只是与真实因果 SNP 连锁，而非因果本身。本研究利用高密度 WGS 数据开展精细定位（fine-mapping），在匹配区域内，WGS 每个区域中位可信集长度为 2,750，明显优于芯片法的 1,171，分辨率显著提升。

以两个经典位点为代表：在 LIPG 位点（与 ω-3 脂肪酸相关），WGS 精细定位得到更紧凑的可信集；在 HMGCR 位点（与脂蛋白总脂质相关），WGS 同样给出了更清晰的因果变异区间。这意味着 WGS 能更可靠地把「功能变异」从众多连锁变异中分离出来，深化对生物学机制的理解。

▲ 图3 WGS 与芯片法对 313 个代谢性状的精细定位比较。（a）WGS 精细定位信号与可信集变异分布；（b）各标志物的因果变异方差解释；（c）可信集变异数分布；（d）WGS 与芯片法信号数对比；（e）可信集长度对比；（f–g）LIPG、HMGCR 位点的区域图示例。

04 罕见变异聚合检验：1,527 个基因—性状对，三成来自非编码区

除单变异外，研究对罕见变异做了聚合检验（aggregate-based test）。共鉴定出 1,527 个条件独立的蛋白编码基因—性状对，其中 32.9% 仅由非编码区变异贡献——凸显非编码区域在调控血浆代谢物中的关键作用。

曼哈顿图展示了基因中心关联的整体图景。一个典型例子是 ASGR1 基因：编码区掩码未检出任何关联，而非编码掩码却将其与 95 个代谢标志物显著关联，说明非编码调控的重要性。与 WES 相比，WGS 在 LIPG 等基因中能测到更多罕见变异，显著性更强（图 4g–h）——全基因组测序对罕见变异的覆盖优势再次得到验证。

▲ 图4 血浆代谢组的聚合关联分析结果。（a）基因中心关联曼哈顿图；（b）编码区与非编码区基因—性状对韦恩图；（c）lead mQTL 数量分布；（d）不同功能后果的效应量；（e）Upset 图；（f）与 WES 相比的显著性提升；（g–h）LIPG 位点 WGS 优于 WES；（i–k）编码区与非编码区关联对比及检验方法。

05 遗传力：WGS 估计值约为芯片法的 3 倍

为量化代谢位点对代谢物浓度的解释程度，研究估计了 313 个代谢性状的遗传力（h²）。WGS 估计的中位 h²=0.31，显著高于同队列芯片法的中位 h²=0.11，逼近该检测平台的理论总遗传力，而提升主要来自对罕见变异的纳入（罕见变异中位遗传力约为常见变异的 2 倍）。

不同代谢类别遗传力差异明显：载脂蛋白最高（中位 h²=0.45），脂肪酸次之（0.43），氨基酸最低（0.06）。Lead 与潜在因果变异分别解释了约 0.13 与 0.05 的表型方差，且与遗传力高度相关。

▲ 图5 313 个代谢性状的遗传力估计。（a–b）各代谢类别遗传力分布；（c–d）WGS 与芯片法遗传力对比；（e）WGS 常见变异与芯片法相关性；（f）lead/因果变异解释的方差。

06 从基因到临床：245 条因果关联与 410 个药物靶点

研究整合共定位、孟德尔随机化（MR）与药物可行性评估，把代谢遗传发现转化为临床洞察。

代谢物—疾病因果关联。在 27,284 对具有共定位证据（PP.H4>0.5）的代谢物—疾病组合中，MR 分析鉴定出 245 条潜在因果关联，涉及 92 个代谢性状与 56 种疾病，其中 110 条得到流行病学分析支持。亮点发现包括：

• - ω-3 脂肪酸与胆结石风险：ω-3 占脂肪酸比例越高，胆结石风险越低（MR-BMA 边际纳入概率 MIP=0.997），并有既往实验研究佐证；
• - 亚油酸（LA）与静脉曲张：LA 与静脉曲张呈反向关联（OR=0.578），并与静脉疾病风险共定位于 ABO 基因，与动物实验中 LA 减轻深静脉血栓的机制相符。

药物靶点优先与老药新用。通过整合基因组、代谢组、蛋白质组与药物基因组学，研究优先出 410 个潜在药物靶点蛋白（涉及 56 种疾病，主要覆盖心血管、代谢、消化系统疾病）。其中 263 个（64.1%）落在已知「可成药基因组」中。经典降脂靶点 PCSK9 关联最多（40 个代谢性状 + 17 种疾病）。此外还发现老药新用机会：如组织蛋白酶 B（CTSB，原本是慢性呼吸道疾病靶点）对哮喘/COPD 及胆结石具有保护性关联，提示其在脂质代谢中的潜在治疗价值。

▲ 图6 因果代谢性状与疾病及药物靶点评估。（a）MR 结果的代谢物—疾病关联散点；（b）LA 与静脉曲张的流行病学验证；（c–d）ABO 相关 eQTL/sQTL 共定位；（e）ω-3 与胆结石关联；（f）ω-3—胆结石共定位基因；（g）410 个靶点与可成药基因组重叠；（h）CTSB 在胆结石中的保护性作用。

07 机制亮点：酮体通路与遗传代谢病基因

研究还展示了如何用遗传发现反推机制。在酮体通路中，除已知基因（ACSS1/2、MPC1、OXCT1、SLC2A4）外，新发现 TM6SF2 常见错义变异参与生酮通路，并通过 PheWAS 与中介分析揭示酮体通路对非酒精性脂肪肝、冠心病等的潜在保护中介作用。

在遗传代谢病（IEM）方面，研究在 680 个被牵连的蛋白编码基因中识别出 108 个 IEM 相关基因。典型如 SLC13A5（编码柠檬酸转运体 NaCT）：其纯合/复合杂合突变导致发育性癫痫脑病（DEE25），而本研究发现的常见内含子插入变异则仅以轻度和柠檬酸水平相关——展示了从「致病突变」到「普通人群中性状变异」的连续效应谱，为疾病机制与生物标志物研究提供线索。

08 临床意义与开放资源

这项研究是迄今最大规模的人群血浆代谢组全基因组遗传研究，系统回答了三个问题：WGS 能否提供更全面的代谢遗传图谱（能，且近半数信号为芯片法缺失）、WGS 能否实现更高分辨率的因果变异定位（能）、遗传洞察能否增强代谢物—疾病因果推断并指导靶点发现（能）。

其价值不仅在于新发现，更在于提供了一个开放数据库（https://metabolome-whole-genome-landscape.com/），可交互式探索代谢遗传架构，支撑后续代谢通路、疾病机制与药物开发研究。对代谢组学检测与转化医学而言，这类大样本多组学资源正是把「数据」转化为「靶点」与「诊断标志物」的关键基础设施。

结语

从 19.9 万人的 WGS 与 NMR 代谢组出发，复旦团队绘制出迄今最完整的血浆代谢物遗传图谱：36,105 个信号、1,527 个基因—性状对、245 条因果关联、410 个药物靶点。这既凸显了全基因组测序在捕获罕见变异、提升精细定位分辨率上的不可替代性，也为代谢相关研究从「相关」走向「因果」、从「组学」走向「靶点」提供了可落地的路线图。对从事代谢组学服务与转化的团队而言，这类大队列多组学整合范式，正是把检测数据转化为临床价值的高阶范本。

原文信息

Wang Y-X, Qiang Y-X, Ge Y-J, et al. Analysis of whole genome sequencing and plasma metabolomics unveil genetic determinants and clinical implications for human health. *Nature Communications*. 2026;17:7856. DOI: 10.1038/s41467-026-74781-8